L'ipotesi storicamente più fondata fa risalire la genesi di Casarano al centurione romano Caesar che, attorno al I sec. a.C., ottenne l'assegnazione di queste terre per meriti militari.
Il nome di Casarano, infatti, deriverebbe da Caesaranum cioè ‘possesso di Cesare'.
L'origine romana di Casarano è confermata dal recente ritrovamento, nei pressi dell'attuale Chiesa di Casaranello, di due epigrafi databili tra i secc. I a.C. e I d.C. i quali testimonierebbero l'esistenza di un casale romano. La famosa Via Appia Traiana (98-113 a.C.) lambiva, tra l'altro, proprio la zona di Casaranello, teatro di tutte le scoperte più antiche della città.
Notevole fu, tra i secoli. V e XI la dominazione dei Bizantini, in seguito alla quale Caesaranum fu assimilata alla cultura cristiana d'Oriente, divenendo per lungo tempo - come tutto il Salento - terra di confine e di incontro tra cultura orientale e civiltà occidentale. Lo dimostra il fatto che sino al sec. XVI continuarono a coesistere riti di lingua sia greca che romana.
Al 'periodo bizantino' risalgono gli interventi più significativi nella chiesa di Santa Maria della Croce, meglio conosciuta con il nome di chiesa di Casaranello, vero gioiello della città e della Puglia intera.
Di particolare violenza, invece, fu l'invasione dei Saraceni nel 842 d.C. che costrinse gli abitanti di Caesaranum a spostarsi verso la vicina altura in direzione Nord, negli attuali rioni Terra, Lacco e Sant'Elia. Proprio queste invasioni causarono il declino dell'originale nucleo abitativo di Casarano sancendone la definitiva crisi e determinando la nascita di un nuovo centro abitativo, che venne ben presto denominato Caesaranum magnum, in opposizione al nucleo originario di Caesaranum parvum (Casaranello).
Nel corso del XIII sec., in seguito alla vittoria di Carlo d'Angiò su Manfredi a Benevento (1266), il feudo di Caesaranum Magnum passò nelle mani di casati nobiliari legati agli angioini: i Tomacelli, i Filomarino, i Conca. Stando all'epigrafe esposta in Santa Maria della Croce, un rampollo dei Tomacelli di Casarano fu papa dal 1389 al 1404 con il nome di Bonifacio IX, ma su questa vicenda sono state avanzate numerose riserve.
Dalla fine del sec. XVI fino al sec. XIX, Casarano conosce un periodo di grande floridezza, segnato dalla costruzione di numerosi palazzi nobiliari, dimora delle importanti famiglie che si avvicendarono nel paese, dando i natali ad illustri personaggi di levatura nazionale. Primo tra tutti Franceso Antonio Astore, filosofo illuminista che fu tra i protagonisti della breve e sfortunata Repubblica Partenopea (1799). Accanto ad Astore, fra il Sette e l'Ottocento, vi fu un folto gruppo di spiriti liberali, tra i quali spiccano i D'Elia che contribuirono al Risorgimento italiano.
Tra il XIX ed il XX sec. conoscono un notevole incremento l'olivicultura, l'industria estrattiva della pietra e l'artigianato. Nascono in questo periodo importanti fiere e mercati che attraggono commercianti e compratori dai paesi limitrofi.
Qui nacque, grazie all'intraprendenza di Luigi Capozza, un importante complesso industriale legato alla produzione di alcoolici. La seconda metà del '900 fu invece caratterizzata, per Casarano, dall'espansione dell'industria tessile e calzaturiera.
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