Una data di sicuro riferimento per accertare l'esistenza dell'insediamento di Melissano è il marzo 1269 quando, dai registri angioini ci fu un provvedimento a favore del feudatario di Melissano, Romeo Pez (o Per) di Navarra, contro i suoi vassalli che si rifiutano di corrispondergli il canone.

L'insediamento esisteva già prima, sicuramente in epoca sveva, quando probabilmente Melissano apparteneva ad un tale Iordani Sicecte. Il territorio fu interessato in epoca romana da alcuni insediamenti rurali, tra cui il probabile Vicus in contrada Civosito che in passato ha presentato vestigia umane ancora più antiche come una specchia e delle selci piromache;

Il toponimo Civo è memoria locale per la presenza della millenaria abbazia italo-greca, già attestata nel 1120 quando nella chiesa abbaziale fu sepolto Giliberto, il connestabile del conte Goffredo di Nardò. Scomparsa la comunità monastica basiliana, l'abbazia cadde in commenda nel XV secolo, ma rimase forte la devozione della gente dei paesi vicini, tanto che si radunavano il 25 marzo di ogni anno davanti ai resti della chiesa abbaziale. I ruderi furono eliminati pochi decenni fa.

Altri insediamenti intercettati sono siti in contrada Spagnuli e Stigliani in contrada Trappeto la Grotta, sito riconducibile ad un piccolo insediamento all'età del bronzo.

Il toponimo Melissano, secondo numerosi storici indicherebbe la presenza romana nel territorio, mentre secondo altri studiosi risalirebbe all'epoca bizantina, in special modo in seguito alla renovatio di Basilio I alla fine del IX secolo, grazie ai coloni provenienti da Eraclea sul Ponto (donde il nome Racale) e con la presenza sul territorio dello stratega bizantino Melisio.

Melissano medievale compare in documenti del XIV secolo, mentre l'insediamento rimase spopolato nei primi anni del XV secolo a causa delle continue lotte all'interno del regno di Napoli, in particolare la discesa di Giacomo Caldora con la sua compagnia, con il chiaro intento di punire i Del Balzo.

Melissano passò ai De Franchis che già possedevano già Taviano. Sino al 1723 i De Franchis ebbero modo di veder crescere Melissano con la presenza di diverse case a corte e di masserie nel territorio circostante che nel frattempo ha conosciuto una massiccia conversione da vigneto ad uliveto, ben adatto al nuovo tipo di coltura estensiva.

Nel XVII secolo il pericolo turco era ancora fortemente sentito

Nel 1850 ci fu un primo tentativo di richiesta per l'autonomia amministrativa, ma fu rigettato per l'estrema miseria degli abitanti.

Nel 1861, anno della proclamazione del regno d'Italia, ci furono tumulti contro il neonato regno sabaudo: il culmine si giunse il 27 luglio 1863, quando fu ucciso il prete don Marino Manco, a causa delle sue idee liberali.

Il 24 febbraio 1869, i melissanesi poterono essere testimoni di un evento prodigioso: una piccola statua della Madonna Immacolata, in occasione di un terribile temporale, pianse e il temporale terminò; da allora, ogni anno, si festeggia nel paese la Madonna del Miracolo.

Dal 2003 Melissano si fregia del prestigioso titolo di città.

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